Святой Сисой был последователем великого подвижника Антония Египетского и подвизался в уединении в пещере, где в свое время в трудах и молитвах совершенствовался его наставник.

В пустыни Сисой провел шесть десятилетий и достиг великих духовных высот, за что Господь наделил праведника даром чудотворения. Известно, что его молитвами был воскрешен мертвый ребенок.

Подвижник был крайне строг к себе, но с такими же милосердием и состраданием относился к другим, принимая каждого с любовью. Всех к нему приходивших святой учил в первую очередь смирению. Когда один из монахов спросил, как он может получить постоянное помятование о Боге, святой Сисой заметил, что хорошо искренне считать себя хуже других, что приводит к стяжанию смирения.

Когда преподобный находился при смерти, ученики видели его лицо сияющим, будто солнце. Когда они спросили наставника о его видении, святой ответил, что видел преподобного Антония, пророков и апостолов, у которых просил немного времени для покаяния. Когда ученики возразили, что разве ему есть в чем каяться, преподобный ответил, что даже не знает, находится ли хотя бы в начале покаянного пути. Окончив слова, лицо Сисоя засияло еще больше и перед самой смертью он сказал, что видел Спасителя. Затем показалась вспышка яркого света и благоухание, и преподобный Сисой отошел к Богу.

В монастыре святого Варлаама в греческих Метеорах сохранилась интересная фреска, где преподобный Сисой изображен перед гробом Александра Македонского. На иконе приводятся слова о неизбежности смерти и тленности всего земного.

Часть мощей святого находится в Ильинском храме в Обыденном переулке Москвы.

Память преподобного Сисоя Великого отмечается 19 июля.