Святитель Кирилл, вероятно, был родом из Иерусалима, где около 315 года родился в семье христиан.

С детства он изучал священное Писание и после принятия священного сана от епископа Иерусалимского Максима исполнял обязанность наставления оглашенных.

Стоит отметить, что служение святого Кирилла пришлось на период острых богословских споров, не утихавших в Церкви после Первого Вселенского собора, состоявшегося в 325 году в Никее. Имея миролюбивый и кроткий характер, будущий святитель больше занимался нравственными поучениями, нежели вступал в вероучительные споры. Например, один из острейших вопросов того времени касался термина «единосущный» (омоусиос), изменение одной буквы в котором («подобосущный» (омиусиос)), абсолютно меняло один из православных догматов о Втором Лице Пресвятой Троицы . Святой Кирилл избегал употребление этого термина, дабы не провоцировать верующих. Через эту сдержанность ариане считали его своим сторонником, поэтому когда после смерти епископа Максима народ избрал Кирилла его преемником (в 350 году), арианский митрополит Кесарии Палестинской Акакий, у которого в подчинении тогда была Иерусалимская Церковь, согласился с этим выбором и рукоположил его в епископы. Однако, вскоре Акакию пришлось с сожалением убедиться в своей недальновидности, ведь новый епископ начал ясно проповедовать православное учение о Божестве Сына и Слова Божия, объясняя Символ веры в своих поучениях.
Как добрый пастырь, Кирилл Иерусалимский мудро руководил Церковью Святого града, который, благодаря строительству святого Константина Великого возвращался к прежней славе и привлекал все больше и больше паломников.

В 351 году, на праздник Пресвятой Троицы, епископ Кирилл вместе с жителями Иерусалима наблюдал чудесное явление огромного сияющего Креста на небе, которое описал в письме к императору Константину. Он приложил немало усилий для организации крестных ходов по Святым местам, которые легли в основу многих крупных церковных праздников. Кроме того, за годы его святительства возросло значение Иерусалима как центра христианства.

Между тем, конфликт с Акакием вызвал изгнание святителя, нашедшего убежище в Тарсе Киликийском (ныне турецкий город Тарсус). Впоследствии ему придется претерпеть от ариан еще не одно изгнание.

В 381 году святитель Кирилл принял участие во Втором Вселенском Соборе, и приобщил свой голос к окончательному осуждению арианства во всех его формах. Отцы Собора единодушно одобрили борьбу епископа Иерусалимского за православную веру.

Вернувшись в свой кафедральный город, святой смог наконец насладиться миром, который наступил в его жизни после многолетних трудов по борьбе с ересями и налаживанию спокойствия в Иерусалимской Церкви.
Святитель Кирилл Иерусалимский отошел ко Господу в 386 году, после тридцати пяти лет епископства, шестнадцать из которых он провел в изгнании.

Судьба мощей Кирилла Иерусалимского достоверно неизвестна. Сегодня частицы честных мощей находятся в Русском Пантелеймоновом монастыре на Афоне и в Ставропигиальном монастыре святого Николая во Флориде.

После себя святой Кирилл оставил письменное наследие. Так, известны его 18 огласительных слов, толкующих Символ веры, 5 тайноводственных слов, объяснящих церковные таинства, а также еще несколько творений.

Память святителя отмечается 31 марта.