Святитель Геннадий был родом из одного из крупнейших городов Римской империи — Антиохии, где родился около 400 года. Служил священником в столичной церкви Св. Софии. В 458 году, после смерти святителя Анатолия, был избран на Патриаршую кафедру. Это произошло, когда Византией правил император Лев Великий (457-474).

Патриарх Геннадий отличался такими добродетелями, как мягкость, кротость и терпимость, а его молитва была очень сильной, о чем можно заключить из такого примера.

В одной из столичных церквей, посвященной мученику Елевферию, служил некий чтец Харисий, который проводил свою жизнь в праздности, и даже занимался разбоем и колдовством. Патриарх Геннадий долгое время его мягко и терпеливо его наставлял, чтобы тот изменился и жил как подобает христианину. Видя, что чтец не меняется, святой прибег к строгим мерам и наказал его, но даже после этого он не расскаялся. Тогда Геннадий отправил своего помощника к гробнице святого Елевферия, находившейся в храме, где служил тот нечестивый чтец. У могилы посланник стал молиться мученику, рассказав, что служитель Харизий творит много беззаконий и Патриарх Геннадий просит либо изменить его, либо отделить от Церкви. Наутро чтец умер. Еще один случай произошел с портретистом, решившим нарисовать образ Иисуса Христа, наделив Его чертами внешности Зевса. Рука художника, сотворившего богохульство, тут же засохла. Раскаявшийся художник был приведен в церковь и признался святителю в содеянном. Архипастырь вознес молитву за грешника, и его рука была исцелена.

Святитель продолжал политику своего предшественника, направленную на закрепление догматических и канонических определений IV Вселенского Собора. Чтобы урегулировать ситуацию с возникшими в Церкви лжеучениями Патриарх Геннадий созвал местный Собор, который осудил монофизитскую ересь и запретил симонию (рукоположение за деньги). Святой не посвящал кандидата в священство, если тот был не был достаточно сведущ в Священном Писании и не знал на память Псалтырь.

В годы его патриаршества римский сенатор возвел в Константинополе церковь пророка Иоанна Предтечи, из которой возник знаменитый Студийский монастырь. Святитель Геннадий был в дружеских отношениях с преподобным Даниилом Столпником (+490) и рукоположил его во священника.

Святой оставил после себя и письменные труды. Он был автором ряда экзегетических и догматических произведений и проповедей, сохранившихся лишь во фрагментах. Известны его комментарии к книге пророка Даниила (произведения не сохранились), а также к книгам Бытие, Исход, на Псалмы, книгам малых пророков и посланиям апостола Павла. Его энциклика (послание), направленная против симонии, была утверждена на соборе 459 года (это единственное полностью сохранившееся произведение).

Однажды ночью, когда святой молился, ему было открыто, что после смерти Церковь ждут потрясения, возводимые врагом рода человеческого. Тогда святитель усилил молитву о мире Церкви и просил Господа сохранить ее невредимой. К слову, после Геннадия Константинопольскую кафедру занял его противник Акакий, при котором возникло 35-летнее разделение с Западной Церковью.

Патриарх Геннадий мирно упокоился в 471 году.

В литературе можно встретить рассказ, основанный на местном кипрском придании, согласно которому святитель Геннадий был смещен с кафедры Акакием, после чего оставил стольный град и направился в Иерусалим. По пути он сделал остановку на Кипре, в желании найти пещеру преподобного Илариона Великого, однако, заблудился. Ища ночлег, никто из жителей деревни его не впустил, не поверил, что перед ними Патриарх. Оставшись без крова, святитель замерз. Опознав, его тело похоронили в Пафосе.

В России единственный действующий храм в честь этого святого построен в городе Валуйки Белгородской области. До разрушения в 1930-х годах еще одна церковь находилась в Никандровой пустыни в Псковской области.

День памяти святителя Геннадия Константинопольского отмечается 13 сентября.